Aunque los orígenes fundacionales del Monasterio de San Jerónimo de Yuste se encuentran en Plasencia y en la ermita de San Salvador de la Sierra, situada entre las localidades de Cuacos y Garganta la Olla, la primera célula del edificio que hoy podemos contemplar se encuentra en 1402, año en el que el propietario de los terrenos existentes entre los arroyos Gilona y Vercelejo (conocido también con el nombre de Yuste) son cedidos por su propietario para que los “ermitaños de la pobre vida”, nombre con el que se conoce a esta primera comunidad religiosa, pudieran levantar convento.
A lo largo de los siglos XV y XVI el edificio monacal se amplia y configura hasta alcanzar el aspecto que hoy presenta, gracias a la generosidad, entre otros, de los Condes de Oropesa y de Plasencia. De estas centurias es la iglesia actual y los dos claustros, uno de factura gótica y otro de tiempos renacentistas, que configuran el conjunto monumental del monasterio verato.
La historia del Monasterio de Yuste se verá alterada a mediados del siglo XVI y como consecuencia de la voluntad del Emperador Carlos de acabar en este lugar sus días. El 3 de febrero de 1557 tiene lugar la entrada de Carlos Ven Yuste. El 21 de septiembre de 1558 se producía la muerte del Emperador en el Palacio que se hace construir en el lado meridional del convento y que forma hoy con éste un conjunto excepcional en la historia de la arquitectura española del Renacimiento.